Холиномиметици: същност, действие и показания

Холиномиметиците, известни също като парасимпатикомиметици, са клас лекарства, които имитират действието на ацетилхолина, невротрансмитер, участващ в множество физиологични процеси. Техният ефект се изразява в стимулацията както на мускариновите, така и на никотиновите рецептори, което води до различни терапевтични ефекти.

В тази статия разглеждаме видовете холиномиметици, техните показания, противопоказания, странични ефекти и лекарствени взаимодействия.

Видове холиномиметици

Холиномиметиците се класифицират общо в две категории въз основа на техния механизъм на действие.

Директно действащи холиномиметици (мускаринови агонисти)

Тези лекарства се свързват директно с холинергичните рецептори (мускаринови или никотинови) и ги активират, имитирайки ефекта на ацетилхолина. Примерите включват медикаменти като пилокарпин, карбахол и бетанехол.

Индиректно действащи холиномиметици (антихолинестеразни средства)

Тези лекарства инхибират ацетилхолинестеразата – ензима, отговорен за разграждането на ацетилхолина, като по този начин повишават концентрацията на ацетилхолин в синапсите. Известни са като инхибитори на ацетилхолинестеразата (АХЕ инхибитори):

• Обратими инхибитори. Такива са галанатамин, ривастигмин, неостигмин и донепезил.
• Необратими инхибитори. Примерите включват някои органофосфатни вещества като малатион и бойни отровни вещества като табун и зарин.

 

Показания на холиномиметиците

 

 

Те имат широк спектър от клинични приложения, сред които са състояния като:

• Глаукома. Мускариновият агонист пилокарпин се използва за намаляване на вътреочното налягане чрез увеличаване на изтичането на вътреочна течност.
• Миастения гравис. Индиректно действащите холиномиметици неостигмини и пиридостигмин се употребяват за подобряване на мускулната сила чрез засилване на нервно-мускулното предаване.
• Болест на Алцхаймер. Холинестеразните инхибитори донепезил и ривастигмин се предписват за подобряване на когнитивната функция чрез повишаване нивата на ацетилхолин в мозъка.
• Следоперативен илеус и задържане на урина. Бетанехол се използва за стимулиране на стомашно-чревния мотилитет и изпразване на пикочния мехур.
• Спиране на тютюнопушенето. Варениклинът е частичен агонист на никотиновите рецептори, използван при никотинова зависимост.

 

Противопоказания

Холиномиметиците са противопоказни при определени състояния, при които повишената холинергична активност може да бъде вредна, сред които са:

• Астма. Тези лекарства могат да причинят бронхоконстрикция и влошаване на симптомите на астма.
• Брадикардия. Холиномиметиците могат допълнително да забавят сърдечната честота.
• Пептична язва. Повишената стомашна секреция може да влоши язвите.
• Хипертиреоидизъм. Тези лекарства могат да предизвикат аритмии при пациенти с хипертиреоидизъм.

 

Странични ефекти

Страничните ефекти на холиномиметиците се дължат главно на прекомерна холинергична стимулация и могат да варират в зависимост от лекарството и дозировката. Те включват изпотяване, слюноотделяне, лакримация (продукция и секреция на сълзи), диария, гадене, повръщане и миоза (свиване на зеницата).

Възможни са мускулни крампи (неволеви свивания), фасцикулации (мускулно треперене) и при по-високи дози може да се появи мускулна парализа. Освен това холинестеразните инхибитори могат да причинят замаяност, главоболие и объркване, особено при пациенти в напреднала възраст.

 

Лекарствени взаимодействия

Холиномиметиците могат да взаимодействат с различни лекарства, което води до промяна на терапевтичните ефекти или повишен риск от странични такива:

• Други холинергични лекарства. Комбинирането с други холинергични средства може да увеличи риска от прекомерна холинергична стимулация.
• Антихолинергици. Тези лекарства могат да противодействат на ефектите на холиномиметиците, намалявайки тяхната ефикасност.
• Бета-блокери. Едновременната употреба може да увеличи риска от брадикардия (забавен сърдечен ритъм).
• Невромускулни блокиращи агенти. Недеполяризиращите агенти като панкуроний могат да имат удължено действие в присъствието на холинестеразни инхибитори.

 

Историята на холиномиметиците и българският принос

 

 

Един от най-ранните известни холиномиметични агенти е алкалоидът физостигмин, извлечен от Physostigma venenosum. Това растение е било използвано от местните народи в Западна Африка заради неговите свойства, особено като тежка отрова.

Активното съединение физостигмин инхибира ацетилхолинестеразата обратимо.

Друг важен древен холиномиметик е пилокарпинът, извлечен от листата на растението Pilocarpus jaborandi – растение, известно като калабарски боб. Пилокарпинът стимулира мускариновите рецептори и традиционно се използва за лечение на различни заболявания, включително сухота в устата и глаукома.

През Средновековието знанията за холинергичните агенти са запазени и разширени от учени и билкари. Документирана е употребата на растения като Atropa belladonna, която съдържа атропин – мускаринов антагонист.

Въпреки че самият атропин не е холиномиметик, фармакологичното му изследване полага основите за разбиране на холинергичната система и нейните модулатори.

19-ти век бележи значителна повратна точка в историята на холиномиметиците с изолирането и характеризирането на физостигмин. През 1864 г. немският химик Йобст и шотландският химик Фрейзър идентифицират независимо един от друг физостигмин като активно съединение в Physostigma venenosum.

Това откритие проправя пътя за разработването на синтетични холиномиметици и систематичното изследване на техните фармакологични ефекти.

В началото на 20-ти век британският физиолог Хенри Дейл заедно с Ото Лоуи идентифицират ацетилхолина като невромедиатор. Тяхната работа им носи Нобелова награда за физиология или медицина през 1936 г. и поставя основите на съвременната неврофармакология.

България също има значителен принос в областта на холиномиметиците, особено чрез работата на българския фармаколог проф. д-р Димитър Пасков. В средата на 20-ти век Пасков открива лечебните ефекти на алкалоида галантамин, извлечен от луковици на кокиче (Galanthus nivalis), като създава лекарството нивалин, с което спасява хиляди деца от пламналата тогава епидемия от полиомиелит.

Приносът на проф. д-р Димитър Пасков към медицината се простира далеч отвъд работата му върху галантамин. Неговата отдаденост и любов към билките са оставили незаличима следа в областта на фармакологията. Разработените от него лекарства не само предлагат надежда за пациенти с полиомиелит, но също така проправят път за значителен напредък в лечението на болестта на Алцхаймер.

Галантаминът е мощен инхибитор на холинестераза и алостеричен модулатор на никотиновите ацетилхолинови рецептори. Неговият двоен механизъм на действие го прави много ефективен при усилване на холинергичното предаване.

Първоначално използван в Източна Европа за лечение на миастения гравис и други невромускулни разстройства, галантаминът получава световно признание за употребата си при лечението на болестта на Алцхаймер.

 

Заключение

 

 

Разбирането на различните видове холиномиметици, техните ефекти, употреби, потенциални странични ефекти, противопоказания и лекарствени взаимодействия е от съществено значение за тяхното безопасно използване.

 

Често задавани въпроси